Het begon al vroeg in de 15e eeuw

De bouw van de Zuiderkerk begon in 1423/1424. Voordien waren twee andere kerken, de buitendijks gelegen St. Pauluskerk en de St. Pancraskapel, die op de plaats van de huidige Zuiderkerk stond, afgebroken. In 1484 was de bouw grotendeels voltooid. De kerk werd toegewijd aan de heilige Pancratius.

De kerk is in drie fasen gebouwd. Eerst werd het zuidoostelijke gedeelte met het koorgedeelte gebouwd, daarna het zuidelijke deel, tot ongeveer vijf meter voor het orgel, en daarna het noordelijke gedeelte. Gezien de volledige plafondbeschilderingen uit 1485 had de kerk al de grootte van de tegenwoordige Zuiderkerk met uitzondering van de kruiskapel. Met de bouw daarvan werd in 1516 begonnen.

Het interieur moet in deze eerste,  katholieke, periode zeer bont van kleur geweest zijn. Dat is te zien aan het zeer kleurige plafond en de muurschilderingen rondom. Bovendien waren alle wandvlakken afgezet met een in rode biezen uitgevoerd fries met stippelrozetten (een soort versieringsbanderol onder de gewelven en rondom de vensters).

De periode van de Beeldenstorm (1566) is in Enkhuizen rustig verlopen. Zo bleef de kleurige beschildering van het gewelf nog lang onaangetast. In 1572 kwam de kerk in handen van de Protestanten. Een bijzonderheid is dat de laatste katholieke priester in 1572 de eerste predikant werd van deze kerk. Zijn naam was Andreas Theodori Castricomius. Hij was hier voorganger tot 1598.

Bij de restauratie van 2000/2004 werden de houten draagconstructie, het leien dak, de goten, het glas-in-loodwerk en het metselwerk gerestaureerd. Een specifiek probleem vormde de torsie die plaatsvond in de kerk, door plaatselijke zakkingen van bouwmuren en kolommen. Na uitgebreid onderzoek werd de fundering hersteld. In de kapvoet direct achter en onder het beschilderde gewelfhout waren draagconstructies zwaar aangetast door houtworm en de bonte knaagkever. De reparaties daarvan vergden een specialistische aanpak.

In 2013 is in de kruiskapel in de zijbeuk een nieuw, modern gebouw van hout, staal en glas geplaatst. Dit functioneert als ontmoetings- en vergaderruimte. Op de begane grond bevinden zich nu een foyer en een keuken, afgescheiden met glazen wand van de rest van de kerk. Hierdoor is het gebouw multifunctioneel geworden, terwijl niets is aangetast van de oorspronkelijke kerk.