De kerk is in drie fasen gebouwd. Eerst werd het zuidoostelijke gedeelte met het koorgedeelte gebouwd, daarna het resterende zuidelijke gedeelte tot ongeveer vijf meter voor het orgel en daarna het noordelijke gedeelte. Omdat de plafondschilderingen rond 1485 zijn geschilderd, had de kerk toen al de grootte van de huidige Zuiderkerk, met uitzondering van de kruiskapel. Met de bouw hiervan werd in 1516 begonnen.

In de katholieke periode was het kerkinterieur bont van kleur. Dit is te zien aan het kleurige plafond en de muurschilderingen. Alle wandvlakken waren afgezet met een in rode biezen uitgevoerd fries met stippelrozetten (een soort versieringsbandarole onder de gewelven en rondom de vensters).

Een echte Beeldenstorm heeft in Enkhuizen nooit plaatsgevonden. Hierdoor bleef de kleurige beschildering van het gewelf nog lang onaangetast. In 1572 kwam de kerk in handen van de Protestanten. Een bijzonderheid is dat de laatste katholieke priester in 1572 de eerste predikant werd van de Zuiderkerk. Zijn naam was Andreas Theodori Castricomius. Hij bleef aan als voorganger tot 1598.

Bij de restauratie van 2000-2004 werden de houten draagconstructie, het leiendak, de goten, het glas-in-lood werk en het metselwerk gerestaureerd. Een specifiek probleem vormde de torsie die plaatsvond in de kerk, door plaatselijke zakkingen van bouwmuren en kolommen. Na uitgebreid onderzoek werd de fundering hersteld. In de kapvoet direct achter en onder het beschilderde gewelfhout waren draagconstructies zwaar aangetast door houtworm en de bonte knaagkever. De reparaties daarvan vergden een specialistische aanpak.

In 2013 is in de kapel in de zijbeuk een nieuw, modern gebouw van hout, staal en glas geplaatst. Dit functioneert als ontmoetings- en vergaderruimte. Op de begane grond bevindt zich nu een foyer en een keuken, afgescheiden met glazen wand van de rest van de kerk. Hierdoor is het gebouw multifunctioneel geworden, terwijl niets is aangetast van de oorspronkelijke kerk.